Perind./indap./amlod. Krka 10mg/2,5mg/5mg Tabl 90

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Alle waarschuwingen in verband met elk component, zoals hieronder vermeld, zijn ook van toepassing op de vaste combinatie van Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka. Lithium De combinatie van lithium met de combinatie van perindopril en indapamide wordt gewoonlijk niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Kaliumsparende geneesmiddelen, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten De combinatie van perindopril en kaliumsparende geneesmiddelen, kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten wordt gewoonlijk niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Neutropenie/agranulocytose/trombocytopenie/anemie Neutropenie/agranulocytose, trombocytopenie en anemie zijn gemeld bij patiënten die ACE-remmers ingenomen hadden. Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere risico factoren, komt neutropenie zelden voor. Perindopril moet met uiterste voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met een collageen vasculaire ziekte, immunosuppressieve behandeling, behandeling met allopurinol of procaïnamide, of een combinatie van deze gecompliceerde factoren, met name als er een eerder beschadigde nierfunctie is. Bij sommige van deze patiënten ontwikkelden zich ernstige infecties bij welke in enkele gevallen een intensieve antibiotica behandeling niet aansloeg. Als perindopril bij dergelijke patiënten gebruikt is, wordt geadviseerd om periodiek de hoeveelheid witte bloedlichaampjes te controleren en patiënten moet opgedragen worden om enig teken van infectie (bijv. keelpijn, koorts) te melden (zie rubriek 4.8). Renovasculaire hypertensie Er is een verhoogd risico van hypotensie en renale insufficiëntie wanneer patiënten met bilaterale arteria renalis stenose of stenose van de arterie naar één enkele functionerende nier worden behandeld met ACEremmers (zie rubriek 4.3). Behandeling met diuretica kan een bijdragende factor zijn. Er kan verlies van de nierfunctie optreden met slechts kleine veranderingen in het serumcreatinine, zelfs bij patiënten met unilaterale arteria renalis stenose. Overgevoeligheid/ angio-oedeem In zeldzame gevallen is angio-oedeem van het gezicht, de ledematen, lippen, tong, glottis en/of larynx beschreven bij patiënten die met ACE-remmers behandeld werden, inclusief perindopril. Dit kan op elk moment tijdens de behandeling optreden. In dergelijke gevallen moet de behandeling met perindopril onmiddellijk worden gestaakt en moet de patiënt grondig worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat symptomen geheel verdwenen zijn, alvorens de patiënt te laten gaan. In die gevallen waarin de zwelling beperkt bleef tot het gezicht en de lippen loste de aandoening zich in het algemeen op zonder behandeling, alhoewel antihistaminica bruikbaar waren bij het doen verdwijnen van de symptomen. Angio-oedeem samen met larynxoedeem kan dodelijk zijn. Indien er sprake is van zwelling van de tong, glottis of larynx, met als waarschijnlijk gevolg verstopping van de luchtwegen, moet een gepaste behandeling onmiddellijk toegediend worden, wat kan zijn een subcutane epinefrine oplossing 1:1000 (0,3 ml tot 0,5 ml) en/of moeten maatregelen genomen worden om zeker te zijn van een open luchtweg. Er is melding gemaakt dat patiënten van het negroïde ras die ACE-remmers gebruiken een grotere kans op het krijgen van angio-oedeem hebben dan niet-negroïde patiënten. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem niet gerelateerd aan een behandeling met ACE-remmers zullen een verhoogd risico op het krijgen van angio-oedeem hebben als zij ACE-remmers gebruiken (zie rubriek 4.3). Bij patiënten die behandeld werden met ACE-remmers werd zelden intestinaal angio-oedeem gemeld. Deze patiënten hadden pijn in de buik (met of zonder misselijkheid of braken); in bepaalde gevallen was er geen voorafgaand faciaal angio-oedeem en waren de C-1 esterase niveaus normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd via procedures waaronder een abdominale CT-scan, of ultrasoon of bij een chirurgische ingreep en de symptomen verdwenen nadat de behandeling met ACE-remmer werd stopgezet. Intestinaal angio-oedeem moet worden overwogen bij de differentiële diagnose van patiënten die ACE-remmers nemen en buikpijn hebben. De combinatie van perindopril met sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd wegens het verhoogde risico van angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Behandeling met sacubitril/valsartan mag niet eerder dan 36 uur na het innemen van de laatste dosis perindopril worden ingesteld. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag er niet eerder dan 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan met de behandeling met perindopril worden gestart (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Gelijktijdig gebruik van ACE-remmers met NEP-remmers (bijv. racecadotril), mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) kan leiden tot een verhoogd risico op angio-oedeem (bijv. zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornis) (zie rubriek 4.5). Voorzorg is geboden bij het starten van racecadotril, mTOR-remmers (bijv. sirolimus, everolimus, temsirolimus) en gliptinen (bijv. linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) bij een patiënt die al een ACE-remmer gebruikt. Anafylactoïde reacties tijdens desensitisatie Er zijn geïsoleerde meldingen van patiënten die bij gebruik van ACE-remmers en een gelijktijdige desensitisatiebehandeling met antigif tegen Hymenoptera (bijen, wespen) aanhoudende levensbedreigende anafylactische reacties doormaakten. ACE-remmers dienen met voorzichtigheid gebruikt te worden bij allergische patiënten die een desensibilisatiebehandeling ondergaan, en vermeden te worden bij patiënten die immunotherapie tegen gifstoffen ondergaan. Deze reacties kunnen echter voorkomen worden door tijdelijke stopzetting, minstens 24 uur van tevoren, van de behandeling van ACE-remmers bij patiënten die zowel ACE-remmers als desensitisatie nodig hebben. Anafylactoïde reacties tijdens LDL-aferese Zelden hebben patiënten die ACE-remmers gebruikten gedurende een low density lipoproteïne (LDL)-aferese met dextraansulfaat levensbedreigende anafylactische reacties ondervonden. Deze reacties werden vermeden door tijdelijke stopzetting van de behandeling met ACE-remmers vóór iedere aferese. Hemodialysepatiënten Er is melding gemaakt van anafylactische reacties bij patiënten die tegelijkertijd behandeld werden met een ACE-remmer en dialyse met high-flux membranen (bijv. AN 69®). Bij deze patiënten moet er overwogen worden een ander type dialyse membraan te gebruiken of een ander soort antihypertensie middel. Primair aldosteronisme Patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in het algemeen niet reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Daarom wordt het gebruik van dit product niet aanbevolen. Zwangerschap Gedurende zwangerschap moet er niet begonnen worden met ACE-remmers. Tenzij verdere inname van ACE-remmer behandeling essentieel wordt bevonden moeten patiënten die een zwangerschap plannen overgaan op een andere anti-hypertensie behandeling welke een vastgesteld veilig profiel heeft voor gebruik tijdens zwangerschap. Indien zwangerschap wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt worden en indien van toepassing, moet er gestart worden met een andere therapie (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Hepatische encefalopathie Bij een verminderde leverfunctie kunnen thiaziden en verwante diuretica, met name in geval van verstoorde elektrolytenbalans, hepatische encefalopathie veroorzaken, die zich verder kan ontwikkelen tot hepatisch coma. In dat geval dient toediening van het diureticum onmiddellijk te worden gestaakt. Fotosensitiviteit Er is melding gemaakt van gevallen van fotosensitiviteitsreacties met thiaziden en verwante diuretica (zie rubriek 4.8). Als er een fotosensitiviteitsreactie optreedt tijdens de behandeling is het aan te raden de behandeling stop te zetten. Als het noodzakelijk geacht wordt het diureticum opnieuw toe te dienen, dan is het aan raden om de aan de zon of kunstmatige UVA blootgestelde delen te beschermen. Voorzorgsmaatregelen voor gebruik Nierfunctie - Bij ernstige verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de behandeling gecontraindiceerd. - Voor patiënten met een matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) is behandeling met Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka doses die 10 mg/2,5 mg perindopril/indapamidecombinatie bevatten (d.w.z., Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka 10 mg/2,5 mg/5 mg en 10 mg/2,5 mg/10 mg) gecontra-indiceerd. - Bij bepaalde hypertensiepatiënten zonder bestaande duidelijke nierlaesies, bij wie functionele renale insufficiëntie wordt geconstateerd op basis van bloedtests, moet de behandeling worden gestaakt; de behandeling kan eventueel worden hervat met een lagere dosis of met slechts een van de werkzame bestanddelen. Bij deze patiënten dienen als normale medische routine de kalium- en creatininewaarden regelmatig te worden gecontroleerd, twee weken na het begin van de behandeling en daarna eens per twee maanden wanneer de therapeutische instelling stabiel is. Nierfalen is vooral gemeld bij patiënten met ernstig hartfalen of een onderliggend nierfalen, bijvoorbeeld nierarteriestenose. Het geneesmiddel wordt gewoonlijk niet aanbevolen in geval van een bilaterale nierarteriestenose of wanneer slechts één nier functioneert. - Risico op arteriële hypotensie en/of nierinsufficiëntie (in gevallen van hartinsufficiëntie, water- en elektrolytdepletie, enz.): Bij patiënten die aanvankelijk een lage bloeddruk hadden, patiënten met nierarteriestenose, congestief hartfalen of cirrose met oedeem en ascites is bij perindopril een aanzienlijke stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem waargenomen, vooral tijdens sterke depletie van water en elektrolyten (streng natriumbeperkt dieet of langdurige behandeling met diuretica). Wanneer dit systeem door een ACE-remmer wordt geblokkeerd kan zich, vooral bij de eerste toediening en tijdens de eerste twee weken van de behandeling, een plotselinge bloeddrukdaling en/of een stijging van de plasmacreatininespiegels voordoen, wat wijst op een functionele nierinsufficiëntie. Soms ontstaat dit plotseling, hoewel het echter zelden voorkomt, en de tijd tot manifestatie van deze afwijking varieert sterk. In dergelijke gevallen moet de behandeling met een lagere dosis worden begonnen en langzaam worden opgebouwd. Dezelfde aandacht is gewenst bij patiënten met ischemisch hartlijden of cerebrovasculaire ziekte bij wie een buitensporige daling van de bloeddruk tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident zou kunnen leiden. - Thiaziden en verwante diuretica zijn alleen volledig effectief wanneer de nierfunctie normaal is of slechts licht aangetast (creatininespiegels lager dan ongeveer 25 mg/l, d.w.z. 220 µmol/l voor een volwassene). Bij ouderen moet de waarde van plasmacreatininespiegels worden aangepast in relatie tot leeftijd, gewicht en geslacht. Hypovolemie, secondair aan het verlies van water en natrium veroorzaakt door het diureticum bij het begin van de behandeling veroorzaakt een vermindering in glomerulaire filtratie. Het kan resulteren in een verhoging in bloedureum en creatininespiegels. Deze kortstondige functionele nierinsufficiëntie heeft geen nadelig gevolg bij patiënten met normale nierfunctie maar kan een reeds bestaand verminderde nierfunctie echter verslechteren. - Amlodipine kan bij patiënten met nierfalen in normale doses worden gebruikt. Veranderingen in amlodipineplasmaconcentraties hebben geen correlatie met de mate van nierfunctiestoornis. - Het effect van de combinatie Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka is niet getest bij verminderde nierfunctie. Bij verminderde nierfunctie dienen Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka doses die van de individuele afzonderlijk ingenomen componenten te respecteren. Hypotensie en water- en natriumdepletie - Er bestaat een risico op plotselinge hypotensie in aanwezigheid van reeds bestaande natriumdepletie (met name bij personen met renale arteriestenose). Daarom dienen systematische tests te worden uitgevoerd naar klinische tekenen van water- en elektrolytdepletie, die kan optreden bij een intercurrente episode van diarree of braken. Bij dergelijke patiënten dient regelmatig controle van plasma-elektrolyten te worden uitgevoerd. Bij duidelijke hypotensie kan de implementatie van een intraveneuze infusie van isotonische zoutoplossing nodig zijn. Hypotensie van voorbijgaande aard is geen contra-indicatie voor voortzetting van de behandeling. Na herstel van een bevredigend bloedvolume en bevredigende bloeddruk kan de behandeling opnieuw worden gestart, hetzij op een lagere dosis of met slechts één van de bestanddelen. - Verlaging van natriumspiegels kan aanvankelijk asymptomatisch zijn en regelmatig testen is daarom noodzakelijk. Tests dienen vaker te worden uitgevoerd bij ouderen en patiënten met cirrose (zie rubrieken 4.8 en 4.9). Elke behandeling met diuretica kan hyponatriëmie veroorzaken, soms met zeer ernstige gevolgen. Hyponatriëmie met hypovolemie kan de oorzaak zijn van dehydratie en orthostatische hypotensie. Gelijktijdig verlies van chloride-ionen kan leiden tot secondaire compensatoire metabole alkalose: de incidentie en mate van dit effect zijn gering. Kaliumspiegels - De combinatie van indapamide met perindopril en amlodipine voorkomt het begin van hypokaliëmie bij diabetische patiënten of bij patiënten met nierfalen niet. Zoals bij elk antihypertensivum in combinatie met een diureticum, dient het controleren van plasmakaliumspiegels regelmatig te worden uitgevoerd. - Bij sommige patiënten die met ACE-remmers behandeld werden, inclusief perindopril, is een verhoogd serumkalium waargenomen. ACE-remmers kunnen hyperkaliëmie veroorzaken omdat ze de afgifte van aldosteron remmen. Het effect is doorgaans niet significant bij patiënten met een normale nierfunctie. Risicofactoren voor het krijgen van hyperkaliëmie zijn o.a. die met nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, tussentijdse events, met name dehydratatie, acute cardiale decompensatie, metabolische acidose en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (bijv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumhoudende zoutvervangers, of patiënten die andere medicijnen gebruiken die in verband worden gebracht met een verhoogd serumkalium (bijv. heparine, cotrimoxazol, ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol) en met name aldosteron-antagonisten of angiotensinereceptorblokkers. Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumhoudende zoutvervangers kan leiden tot een significante verhoging van het serumkaliumspiegel met name bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms dodelijke aritmie veroorzaken. Kaliumsparende diuretica en angiotensinereceptorblokkers dienen voorzichtig gebruikt te worden bij patiënten die ACE-remmers gebruiken, en de serumkaliumspiegel en nierfunctie dienen gecontroleerd te worden. Als gelijktijdig gebruik van bovengenoemde geneesmiddelen noodzakelijk wordt geacht moet er voorzichtigheid geboden worden en regelmatige controle van de serumkaliumspiegel plaatsvinden (zie rubriek 4.5). - Bij gebruik van thiaziden en verwante diuretica is kaliumdepletie met hypokaliëmie de belangrijkste risicofactor. Hypokaliëmie kan spierstoornissen veroorzaken. Er zijn gevallen van rabdomyolyse gemeld, met name in verband met ernstige hypokaliëmie. De kans op verlaagde kaliumspiegels (< 3,4 mmol/l) moet worden voorkomen bij bepaalde hoog risicogroepen - bijvoorbeeld bij ouderen en/of mensen in een slechte voedingstoestand, ongeacht of zij al andere geneesmiddelen gebruiken, bij cirrotische patiënten met oedeem en ascites, en bij mensen met een coronaire aandoening of hartfalen. In dergelijke gevallen verhoogt de hypokaliëmie de cardiotoxiciteit van hartglycosiden en de kans op ritmestoornissen. Ook mensen met een verlengd QT-interval lopen risico, ongeacht de oorzaak van de verlenging (congenitaal of iatrogeen). Hypokaliëmie is dan, evenals bradycardie, een uitlokkende factor voor het begin van ernstige ritmestoornissen, in het bijzonder mogelijk fatale torsades de pointes. In alle bovengenoemde situaties is het nodig de kaliumspiegels vaker te controleren. De eerste meting van plasma kaliumspiegels moet worden gedaan tijdens de eerste week na het begin van de behandeling. Eventueel te lage kaliumspiegels moeten worden gecorrigeerd. Hypokaliëmie die verband blijkt te houden met lage serummagnesiumconcentratie kan refractair zijn voor behandeling, tenzij het serummagnesium wordt gecorrigeerd. Plasmamagnesium Er is aangetoond dat thiazide- en verwante diuretica, waaronder indapamide, de urinaire excretie van magnesium kunnen verhogen, hetgeen kan leiden tot hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5 en 4.8). Calciumspiegels Thiaziden en verwante diuretica kunnen leiden tot een verminderde calciumexcretie in de urine en kunnen een lichte, voorbijgaande stijging van de calciumconcentratie in het plasma veroorzaken. Duidelijk verhoogde calciumspiegels kunnen verband houden met niet eerder herkende hyperparathyreoïdie. In zulke gevallen moet de behandeling worden gestaakt voordat de bijschildklierfunctie wordt onderzocht (zie rubriek 4.8). Renovasculaire hypertensie De behandeling voor renovasculaire hypertensie is revascularisatie. Desondanks kunnen ACE-remmers gunstig zijn bij patiënten die lijden aan renovasculaire hypertensie die wachten op corrigerende chirurgie of wanneer een dergelijke chirurgie niet mogelijk is. Wanneer Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka wordt voorgeschreven aan patiënten met bekende of vermoedelijke arteria renalis stenose, dient behandeling met een lage dosis te worden gestart in een ziekenhuis en dienen nierfunctie en kaliumspiegels te worden gecontroleerd, daar sommige patiënten een functionele renale insufficiëntie hebben ontwikkeld die reversibel was na het staken van de behandeling. Hoest Bij gebruik van ACE-remmers is een droge hoest beschreven. Kenmerkend voor deze hoest is de hardnekkigheid, en het verdwijnen ervan na stopzetting van de behandeling. Als deze klacht zich voordoet moet met een iatrogene etiologie rekening worden gehouden. Als het gebruik van een ACE-remmer toch de voorkeur heeft, kan wellicht voortzetting van de behandeling worden overwogen. Atherosclerose Het risico van hypotensie bestaat bij alle patiënten maar men dient bijzonder voorzichtig te zijn bij patiënten met ischemische hartziekte of cerebrale circulatoire insufficiëntie, waarbij de behandeling wordt gestart op een lage dosis. Hypertensieve crisis De veiligheid en werkzaamheid van amlodipine bij hypertensieve crisis is niet vastgesteld. Hartfalen/ernstige hartinsufficiëntie Patiënten met hartfalen moeten behoedzaam worden behandeld. Tijdens een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHA klasse III en IV) was de gerapporteerde incidentie van longoedeem hoger bij de met amlodipine behandelde groep dan bij de placebogroep. Men dient voorzichtig te zijn met het gebruik van calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, bij patiënten met congestief hartfalen, daar zij het risico van toekomstige cardiovasculaire incidenten en mortaliteit kunnen verhogen. Bij patiënten met ernstige hartinsufficiëntie (graad IV) dient behandeling te worden gestart onder medisch toezicht met een verlaagde aanvangsdosis. Behandeling met bèta-blokkers bij hypertensieve patiënten met coronaire insufficiëntie dient niet te worden gestopt: De ACE remmer dient te worden toegevoegd aan de bèta-blokker Aorta- of mitralisklepstenose/hypertrofe cardiomyopathie Bij patiënten met een obstructie in de bloedafvoer uit de linker ventrikel dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van ACE-remmers. Diabetische patiënten Bij patiënten met insuline-afhankelijke diabetes mellitus (spontane tendens tot verhoogde kaliumspiegels), dient behandeling met een verlaagde aanvangsdosis onder medisch toezicht te worden gestart. Bij diabetici die voorheen werden behandeld met orale antidiabetica of insuline, dienen de glykemiespiegels nauwlettend te worden gecontroleerd, met name tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACEremmer. Het controleren van bloedglucose is belangrijk bij diabetici, met name wanneer de kaliumspiegels laag zijn. Ethnische verschillen Evenals bij andere ACE-remmers is perindopril blijkbaar minder effectief in het verlagen van de bloeddruk bij negroïde mensen dan bij niet-negroïde mensen, mogelijk door een hogere prevalentie van een lage renine status bij mensen van het zwarte ras met een hoge bloeddruk. Chirurgie/Anesthesie ACE-remmers kunnen hypotensie veroorzaken in gevallen van anesthesie, vooral wanneer het gebruikte anaestheticum ook eenhypotensief potentieel heeft. Het is daarom raadzaam waar mogelijk één dag vóór de chirurgische ingreep te stoppen met de behandeling met langwerkende ACE-remmers zoals perindopril. Afgenomen leverfunctie ACE-remmers zijn zelden in verband gebracht met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en zich ontwikkelt tot fulminante hepatische necrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die door ACE-remmers behandeld worden en die geelzucht of duidelijke verhogingen van leverenzymen ontwikkelen dienen te stoppen met de ACE-remmer en geschikte medische vervolgbehandeling te krijgen (zie rubriek 4.8). De halfwaardetijd van amlodipine wordt verlengd en AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met leverfunctiestoornis; er zijn geen doseringsaanbevelingen vastgesteld. Amlodipine dient daarom aan de lage kant van het doseringsbereik te worden geïnitieerd en men dient voorzichtig te zijn, zowel bij de aanvangsbehandeling als bij het verhogen van de dosis. Bij patiënten met ernstige afgenomen leverfunctie kan trage dosistitratie en zorgvuldig monitoren nodig zijn. Het effect van de combinatie Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka is niet getest bij afgenomen leverfunctie. Wanneer rekening wordt gehouden met het effect van elke individuele component van deze combinatie, is Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige afgenomen leverfunctie en men dient voorzichtig te zijn bij patiënten met milde tot matige afgenomen leverfunctie. Urinezuur Bij patiënten met hyperuricemie kan de frequentie van jichtaanvallen toenemen. Ouderen De nierfuncties en kaliumspiegels dienen vóór aanvang van de behandeling te worden getest. De aanvangsdosis wordt vervolgens aangepast conform de bloeddrukrespons, met name in gevallen van wateren elektrolytdepletie, om plotseling begin van hypotensie te vermijden. Bij ouderen dient men voorzichtig te zijn met het verhogen van de amlodipinedosering (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Choroïdale effusie, acute myopie en secundair nauwe kamerhoekglaucoom Geneesmiddelen die sulfonamiden of sulfonamidederivaten bevatten, kunnen een idiosyncratische reactie veroorzaken die leidt tot choroïdale effusie met verminderd gezichtsveld, tijdelijke myopie en acuut nauwe kamerhoekglaucoom. Symptomen zijn onder meer acuut begin van verminderde gezichtsscherpte of oogpijn en treden typisch binnen uren tot weken na het starten van het geneesmiddel op. Onbehandeld acuut nauwe kamerhoekglaucoom kan leiden tot permanent zichtverlies. De primaire behandeling is zo snel mogelijk stoppen met het innemen van het geneesmiddel. Onmiddellijke medische of chirurgische behandelingen dienen wellicht overwogen te worden als de intraoculaire druk ongecontroleerd blijft. Risicofactoren voor het ontwikkelen van acuut nauwe kamerhoekglaucoom zijn onder meer een voorgeschiedenis van sulfonamide- of penicillineallergie. Sporters Sporters moeten weten dat dit geneesmiddel een geneesmiddelsubstantie bevat die een positieve uitslag kan geven bij doping-tests. Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka is een combinatie van drie actieve bestanddelen:

perindopril, indapamide en amlodipine. Het is een bloeddrukverlagend medicijn dat wordt gebruikt bij

de behandeling van hoge bloeddruk (hypertensie).

Patiënten die reeds perindopril/indapamide innemen als vaste-dosiscombinatie en amlodipine in

afzonderlijke tabletten kunnen in plaats daarvan één Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka-tablet

innemen die de drie werkzame bestanddelen van dezelfde sterkte bevat.

Elk van de actieve bestanddelen verlaagt de bloeddruk en ze werken samen om uw bloeddruk normaal e houden:

• Perindopril hoort tot de groep medicijnen die Angiotensine Converterend Enzym (ACE)

remmers worden genoemd. Deze medicijnen verwijden de bloedvaten, zodat uw hart het bloed

er gemakkelijker doorheen kan pompen.

• Indapamide is een plasmiddel (dat tot een klasse medicijnen behoort die sulfonamidederivaten

met een indoolring worden genoemd). Plasmiddelen verhogen de hoeveelheid urine die door de

nieren wordt geproduceerd. Indapamide verschilt van andere plasmiddelen, aangezien het

middel de urineproductie slechts in geringe mate verhoogt.

• Amlodipine is een calciumkanaalblokker (behoort tot de groep medicijnen die dihydropyridines

worden genoemd). Het werkt door het ontspannen van bloedvaten, zodat bloed er gemakkelijk

doorheen stroomt.

• De werkzame stoffen in dit medicijn zijn perindopril arginine, indapamide en amlodipine.

Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka 5 mg/1,25 mg/5 mg tabletten

Elke tablet bevat 5 mg perindopril arginine (overeenkomend met 3,395 mg perindopril), 1,25 mg indapamide en amlodipinebesilaat overeenkomend met 5 mg amlodipine.

Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka 10 mg/2,5 mg/5 mg tabletten

Elke tablet bevat 10 mg perindopril arginine (overeenkomend met 6,79 mg perindopril), 2,5 mg indapamide en amlodipinebesilaat overeenkomend met 5 mg amlodipine.

Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka 10 mg/2,5 mg/10 mg tabletten

Elke tablet bevat 10 mg perindopril arginine (overeenkomend met 6,79 mg perindopril), 2,5 mg indapamide en amlodipinebesilaat overeenkomend met 10 mg amlodipine.

• De andere stoffen in dit medicijn zijn calciumchloridehexahydraat, microkristallijne cellulose, gpregelatiniseerd maïszetmeel, natriumzetmeelglycolaat (type A), natriumwaterstofcarbonaat, colloïdaal gehydrateerd siliciumdioxide en magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 " Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka bevat natrium".

Neemt u nog andere medicijnen in? Neemt u naast Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka nog andere medicijn in, heeft u dat kort geleden gedaan of gaat u dit misschien binnenkort doen? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Neem aliskiren (gebruikt voor het behandelen van hoge bloeddruk) niet in als u diabetes of nierproblemen heeft. U mag Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka niet tegelijk innemen met: - lithium (wordt gebruikt voor het behandelen van sommige psychische stoornissen zoals mania, manisch depressieve ziekte en terugkerende depressie), - kaliumsparende medicijnen (bijv. triamtereen, amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituten, andere medicijnen die het kaliumgehalte in uw lichaam kunnen verhogen (zoals heparine, een medicijn voor het verdunnen van het bloed om stolsels te voorkomen, trimethoprim en cotrimoxazol ook bekend als trimethoprim/sulfamethoxazol voor infecties veroorzaakt door bacteriën), - dantroleen (infusie) wordt ook gebruikt voor het behandelen van maligne hyperthermie tijdens anesthesie (symptomen omvatten zeer hoge koorts en spierstijfheid), - estramustine (wordt gebruikt bij het behandelen van kanker), - medicijnen die het vaakst worden gebruikt voor de behandeling van diarree (racecadotril) of voor het voorkomen van afstoting van getransplanteerde organen (sirolimus, everolimus, temsirolimus en andere medicijnen in de klasse van zogeheten mTor-remmers). Zie de rubriek "Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit medicijn?", - sacubitril/valsartan (voor de behandeling van langdurig hartfalen). Zie de rubrieken 'Wanneer mag u dit medicijn niet innemen?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit medicijn?', - andere medicijnen die worden gebruikt voor het behandelen van hoge bloeddruk: angiotensineconverterende enzymremmer en angiotensine-receptorblokkers. De behandeling met Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka kan door andere medicijnen beïnvloed worden. Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen. Als u één of meer van de volgende producten gebruikt, moet u dit aan uw arts vertellen, omdat bijzondere maatregelen nodig kunnen zijn:

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

Stop met het innemen van het medicijn en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de volgende mogelijk ernstige bijwerkingen ervaart:

• plotseling piepend ademhalen, pijn op de borst, kortademigheid of problemen met ademhalen (Soms - kan bij maximaal 1 op de 100 personen optreden),

• opzwellen van de oogleden, het gezicht of de lippen (Soms - kan bij maximaal 1 op de 100 personen optreden),

• opzwellen van de mond, tong en keel, dit veroorzaakt ernstige ademhalingsproblemen (Soms – kan bij maximaal 1 op de 100 personen optreden),

• ernstige huidreacties inclusief intense huiduitslag, netelroos, over uw hele lichaam rood worden van de huid, hevige jeuk, blaarvorming, vervellen en zwellen van de huid, ontsteking van de slijmvliezen (syndroom van Stevens Johnson, toxische epidermale necrolyse) of andere allergische reacties (Zeer zelden - kan bij maximaal 1 op de 10.000 personen optreden),

• ernstige duizeligheid of flauwvallen (Vaak - kan bij maximaal 1 op de 10 personen optreden),

• hartaanval (Zeer zelden - kan bij maximaal 1 op de 10.000 personen optreden), levensbedreigende onregelmatige hartslag (Niet bekend),

• ontstoken pancreas, hetgeen ernstige buik- en rugpijn kan veroorzaken en waardoor men zich zeer onwel kan voelen (Zeer zelden - kan bij 1 op de 10.000 personen optreden).

• spierzwakte, -krampen, -gevoeligheid of -pijn en vooral als u zich tegelijkertijd onwel voelt of verhoging heeft. Dit kan veroorzaakt worden door een abnormale afbraak van spieren (Niet bekend)

Bijwerkingen kunnen in afnemende volgorde van frequentie omvatten:

Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers

Oedeem (onderhuidse vochtophoping).

Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 personen optreden

Lage kaliumspiegel in het bloed, hoofdpijn, duizeligheid, palpitaties (merkbare hartslag), opvliegers, vertigo, tintelend gevoel, verminderd zicht, dubbel zien, tinnitus (oorsuizen), licht gevoel in het hoofd door een lage bloeddruk, hoest, kortademigheid, maagdarmstoornissen (misselijkheid, braken, buikpijn, smaakstoornissen, dyspepsie of spijsverteringsproblemen, diarree, constipatie, veranderde stoelgang), allergische reacties (zoals huiduitslag, jeuk), spierspasmen, gevoel van vermoeidheid, zwakte, somnolentie, zwelling van de enkels.

Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 personen optreden

Stemmingswisselingen, angst, depressie, slaapstoornissen, beven, netelroos, flauwvallen, verminderde pijnwaarneming, onregelmatige en/of snelle hartslag, rinitis (verstopte neus of loopneus), haaruitval, purpura (rode puntjes op de huid), huidverkleuring, jeukende huid, zweten, pijn in de borst, pijn in gewrichten of spieren, rugpijn, pijn, gevoel van onwel zijn (malaise), nierproblemen, stoornis bij het urineren, 's nachts verhoogde drang om te urineren, verhoogd aantal keren urineren, impotentie (geen stijve penis krijgen of behouden bij seksuele opwinding), koorts of verhoging, ongemak of vergroting van de borsten bij mannen, gewichtstoename of –verlies, verhoging van sommige witte bloedcellen, hoge kaliumspiegels in het bloed, hypoglykemie (zeer lage bloedsuikerspiegel), lage natriumspiegels in het bloed, wat kan leiden tot uitdroging en lage bloeddruk, vasculitis (ontsteking van bloedvaten), fotosensibiliteitsreactie (verandering in het uiterlijk van de huid) na blootstelling aan de zon of kunstmatige UVA, blaarclusters over de huid, zwelling van handen of voeten, verhoogde bloedcreatinine en verhoging van bloedureum, vallen, droge mond.

Zelden: kan bij maximaal 1 op de 1000 personen optreden

Verwarde toestand, veranderingen in laboratoriumparameters: Lage chloridespiegel in het bloed, lage magnesiumspiegel in het bloed, verhoogd niveau van leverenzymen, hoog niveau van serumbilirubine en verergering van psoriasis, minder of niet meer kunnen plassen, acuut nierfalen.

Donkere plas (urine), misselijkheid of overgeven, spierkrampen, verwardheid en toevallen. Dit kunnen symptomen zijn van een aandoening die bekend staat als SIADH (syndroom van inadequate secretie van antidiuretisch hormoon).

Zeer zelden: kan bij maximaal 1 op de 10.000 personen optreden

Verlaagde aantallen witte bloedcellen, daling in het aantal bloedplaatjes (wat gemakkelijk bloeduitstortingen en neusbloeding kan veroorzaken), anemie (daling in het aantal rode bloedcellen), angina (pijn op de borst, in de kaak en de rug, veroorzaakt door lichamelijke inspanning en als gevolg van problemen met de bloedstroming naar het hart), eosinofilische pneumonia (zeldzame longontsteking), zwelling van het tandvlees, ernstige huidreacties inclusief intense huiduitslag, over het hele lichaam rood worden van de huid, ernstige jeuk, blaarvorming, vervellen en zwelling van de huid, erythema multiforme (huiduitslag met rode, vochtige, jeukende, onregelmatige vlekken op het gelaat, de armen of de benen), bloeding, gevoelig of gezwollen tandvlees, abnormale leverfunctie, leverontsteking (hepatitis), ernstige nierproblemen, geel worden van de huid (geelzucht), opgeblazen buik (gastritis), zenuwstoornis die zwakte kan veroorzaken, tinteling of gevoelloosheid, verhoogde spierspanning, hyperglykemie (zeer hoge bloedsuikerspiegel), hoge calciumspiegel in het bloed, beroerte mogelijk secundair aan excessieve lage bloeddruk.

• U bent allergisch voor perindopril of andere ACE-remmers, indapamide of andere sulfonamiden, amlodipine of andere dihydropyridinen of één van de andere stoffen in dit medicijn. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6 van deze bijsluiter.

• als u na eerdere behandeling met een ACE-remmer symptomen hebt gehad zoals piepend ademhalen, opzwelling van het gezicht of de tong, intense jeuk of ernstige huiduitslag, of als u of een familielid deze symptomen in andere omstandigheden heeft gehad (een stoornis die angio-oedeem wordt genoemd),

• als u een ernstige leverziekte hebt of lijdt aan een aandoening die leverencefalopathie (hersenziekte veroorzaakt door leverziekte) wordt genoemd,

• als men denkt dat u een onbehandeld gedecompenseerd hartfalen hebt (ernstige vochtretentie met ademhalingsproblemen),

• als u een vernauwing van de aortahartklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een aandoening waarbij uw hart niet voldoende bloed naar het lichaam kan stuwen) hebt,

• als u lijdt aan hartfalen na een hartaanval,

• als u een zeer lage bloeddruk (hypotensie) heeft,

• als u laag bloedkalium heeft,

• als u ernstige nierziekte heeft waarbij de bloedtoevoer naar uw nieren verminderd is (nierslagaderstenose),

• als u dialyse ontvangt of een ander type bloedfiltratie. Afhankelijk van de machine die wordt gebruikt, is Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka mogelijk niet geschikt voor u,

• als u matige nierproblemen heeft (voor Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka doses van 10

Gezien de effecten van de afzonderlijke componenten van dit combinatieproduct op zwangerschap en borstvoeding: wordt Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap.
Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka wordt niet aanbevolen tijdens borstvoeding. Er dient daarom te worden besloten of men wil stoppen met de borstvoeding of dat het gebruik van Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka wordt gestopt, waarbij rekening gehouden dient te worden met het belang van deze behandeling voor de moeder.

Zwangerschap
Perindopril:
Het gebruik van ACE-remmers wordt niet aangeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van ACE-remmers is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Epidemiologisch bewijs in verband met het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet conclusief; een lichte risicotoename kan echter niet worden uitgesloten. Tenzij het essentieel wordt geacht om de behandeling met ACE-remmers voort te zetten moeten patiënten die een zwangerschap plannen overschakelen op alternatieve antihypertensieve behandelingen die een bewezen veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap hebben. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en, indien raadzaam, moet een alternatieve behandeling worden gestart. Blootstelling aan ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester blijkt foetotoxiciteit bij de mens te veroorzaken (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraging van de verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
Indien de moeder vanaf het tweede trimester van de zwangerschap is blootgesteld aan ACE-remmers, wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel met ultrageluid te controleren. Baby's wiens moeders ACE-remmers hebben genomen moeten nauwlettend op hypotensie worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4).

Indapamide:
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens (minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten) over het gebruik van indapamide bij zwangere vrouwen. Langdurige blootstelling aan thiazide gedurende het derde trimester van de zwangerschap kan het moederlijk plasma volume verlagen evenals uteroplacentale bloeddaling, welke een foeto-placentale ischemie kan veroorzaken en vertraging in de groei. Bovendien zijn zeldzame gevallen van hypoglykemie en trombocytopenie gemeld bij pasgeborenen volgend op blootstelling tegen het einde van de zwangerschap. Dierstudies tonen geen aanwijzingen voor directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3) aan.

Amlodipine:
De veiligheid van amlodipine bij zwangere vrouwen is niet vastgesteld.
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge doses (zie rubriek 5.3).

Borstvoeding
Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka wordt niet aanbevolen tijdens borstvoeding.

Perindopril:
Daar er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van perindopril tijdens de borstvoedingsperiode, wordt perindopril niet aanbevolen en wordt de voorkeur gegeven aan alternatieve behandelingen met meer gevestigde veiligheidsprofielen tijdens de borstvoedingsperiode, met name tijdens het voeden van een pasgeboren of een te vroeg geboren baby.

Indapamide:
Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van indapamide of metabolieten in de moedermelk. Overgevoeligheid voor geneesmiddelen op basis van sulfonamidenderivaten en hypokaliëmie kunnen optreden.
Indapamide is nauw verwant aan thiazidediuretica die tijdens de borstvoedingsperiode in verband zijn gebracht met een vermindering of zelfs onderdrukking van de melksecretie.

Amlodipine:
Amlodipine wordt uitgescheiden in moedermelk. Het deel van de aan de moeder toegediende dosis dat de zuigeling binnenkrijgt wordt geschat met een interkwartiel bereik van 3 - 7%, met een maximum van 15%. Het effect van amlodipine op zuigelingen is niet bekend.

Vruchtbaarheid
Komt vaak voor bij perindopril en indapamide:
Onderzoeken naar reproductietoxiciteit toonden geen effect op vruchtbaarheid bij vrouwelijke en mannelijke ratten aan (zie rubriek 5.3). Er wordt geen effect op de vruchtbaarheid bij mensen verwacht.

Amlodipine:
Er zijn meldingen van reversibele biochemische veranderingen in de kop van spermatozoa bij sommige patiënten die werden behandeld met calciumkanaalblokkers. Klinische gegevens met betrekking tot het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid zijn onvoldoende. In één onderzoek met ratten werden nadelige effecten op de mannelijke vruchtbaarheid gevonden (zie rubriek 5.3).

Neem dit medicijn altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Slik de tablet door met een glas water, bij voorkeur in de ochtend en vóór een maaltijd. Uw arts zal bepalen wat voor u de juiste dosis is. De geadviseerde dosering is: eenmaal daags één tablet. Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Het innemen van teveel tabletten kan tot gevolg hebben dat uw bloeddruk te laag wordt, of zelfs gevaarlijk laag, soms samen met misselijkheid, braken, kramp, duizeligheid, slaperigheid, mentale verwardheid, oligurie (minder urine uitscheiden dan normaal), anurie (geen productie of uitscheiding van urine). U kunt zich licht in het hoofd, duizelig of zwak voelen. Wanneer de daling van de bloeddruk ernstig genoeg is kan shock optreden. Uw huid kan koel en klam aanvoelen en u zou het bewustzijn kunnen verliezen. Overtollig vocht kan zich ophopen in uw longen (longoedeem), wat kortademigheid kan veroorzaken die tot 24-48 uur na inname kan optreden. Wanneer u teveel aan Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka hebt gebruikt of ingenomen, neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of het Antigifcentrum (070/245.245). Bent u vergeten dit middel in te nemen? Het is belangrijk om elke dag uw medicijn in te nemen, omdat een regelmatige behandeling effectiever is. Maar als u een dosis van Perindopril/Indapamide/Amlodipine Krka vergeten bent, neem dan de volgende dosis op de gebruikelijke tijd. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.